Антиандрогены, c-myb и проблемы с репарацией при кастрационно - резистентном раке предстательной железы #prostate Когда я впервые увидел данные, посвященные сочетанию PARP - ингибиторов и антиандрогенов в раке предстательной железы, меня это не сильно воодушевило. И даже TALAPRO 2 (где энзалутамид и талазопариб неплохо показали себя даже у пациентов без HRD) по первости не вызывало у меня особого интереса (где я и где PARP - ингибиторы, лол). Однако, чем больше я вникаю в вопрос применения PARP - ингибиторов при раке предстательной железы, тем больше вижу вещей, которые проясняют биологию кастрационно - резистентного рака и намекают на то, что сочетание анти - андрогенов и PARP - ингибиторов может быть действительно оправданной стратегией. Об этом намекают работы, засвидетельствовавшие активную экспрессию фактора c-myb, которая активно реализуется в условиях андроген - депривационной терапии (АДТ), позволяет восстанавливать AR - зависимую экспрессию генов в опухоли вне зависимости от андрогенов, что закономерно делает опухоль более устойчивой к проводимой АДТ. Помимо прочего, при КРРПЖ также засвидетельствована c-myb - опосредованная оверэкспрессия в опухолевых клетках HRR (CHEK1-2. FANCI, RAD51, BRCA1) и DDR (DNA damage response - в частности, TOPB1, XRCC3) - генов, активно вовлеченных в процесс репарации ДНК. Биологическая роль повышенной экспрессии этих генов для дальнейшего процесса канцерогенеза при КРРПЖ мне пока не совсем очевидна, но отдельные авторы усматривают в этой повышенной экспрессии HRR и DDR - генов свидетельства функциональной недостаточности и сниженной эффективности систем репарации, не позволяющей им в полной мере сдержать процесс накопления новых поломок в геноме и побуждающий клетки отвечать повышенной экспрессией HRR и DDR - генов. Зачем? Затем, что даже "раковая клетка не может выжить при слишком большом количестве повреждений ДНК"(с) Эти открытия намекали ряду исследователей на то, что с системами репарации в КРРПЖ не все в порядке, и их интерес вылился в доклинические работы, где применение энзалутамида приводило к еще большим проблемам с репарацией, в виде подавления экспрессии HRR и DDR генов, возрастающей активности PARP (напомню, что он, по сути, сенсор, улавливающий дефекты в ДНК и его повышенная активность может говорить о нарастающем количестве этих дефектов) и усугублению функционального дефицита указанных систем. Отдельные авторы даже обозвали это BRCAness - т.е. нарушением функцииBRCA даже в условии отсутствия предшествующих мутаций А если еще дополнительно всандалить PARP - ингибиторы? Можем ли мы привести клетки ККРПЖ к состоянию синтетической летальности? Судя по всему, да, По крайней мере, об этом свидетельствуют как доклинические данные, так и TALAPRO 2, где выигрыш в безпрогрессивной выживаемости наблюдался от комбинации энзалутамида и талазопариба даже в отсутствии HRD. Окончательно механизм подобного синергизма продолжает изучаться и есть соображения, что и сама молекула PARP может поддерживать AR - сигналлинг в клетках, в силу чего двойная блокада и оказывается фатальным для отдельных клеток внутри КРРПЖ. В общем ,разобраться предстоит еще во многом Более подробно мы поговорим об этом и попытаемся осмыслить эти чудеса 19 марта, на мероприятии от Московского общества онкологов, где также будет много интересных докладов от уважаемых коллег. Ссылка -внизу https://t.me/mosoncolog/1605